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石墨烯载网:掀起大国电镜“小分子高分辨”革命

日期:2024-02-18 10:52:47    作者:综合管理部    浏览量:826 次

蛋白质在基本细胞活动中扮演着重要角色,随着蛋白质测序技术的发展,越来越多的蛋白质序列被人们发现。相较于蛋白质序列的研究,对蛋白质结构的研究一直处于循序渐进的推动阶段。


冷冻透射电子显微镜是结构生物学中关于蛋白质结构研究的最新技术利器,其首次在原子分辨率水平上解析了蛋白结构,改变了结构生物学的“游戏规则”。近日,首台国产商业场发射透射电子显微镜正式发布,打破了国内透射电子显微镜完全依赖进口的局面,由此衍生的关于其零部件及耗材的国产化问题,引发社会广泛关注。


石墨烯电镜载网 更锐利的“眼睛”


蛋白质结构解析的发展过程好比相机的演变:开始用胶片,成像非常慢,后来换了CCD(电荷耦合元件),虽然成像速度快,但需要把电子信号转换为数字信号,信噪比差,损害了分辨率。当时科学家预言,如果能够利用电子束这种最直接的探测方式,可以将信噪比提高几个数量级。于是,美国和英国的科学家用了近20年,终于做出能直接感受电子的探测器。拥有了电子探测器后,接收数据的过程变得很快,收集到的结构影像不再是一帧一帧的照片,而是连续性的“电影”。冷冻透射电子显微镜所具备的优势,便是其有了电子探测器的缘故。


G蛋白是人体内最大的蛋白质家族,超过800个,在细胞信号传导中发挥着“传感器”作用,针对它的解析,是攻克恶性肿瘤“靶向药”的主要靶点。在人体800多个G蛋白靶点中,仅有134个被开发,其开发水平与现阶段蛋白质的解析水平息息相关。


冷冻透射电镜载网是其重要耗材,是决定蛋白质解析水平的重要一环。此前,冷冻电镜载网的市场几乎被国外垄断,且利用现有电镜载网的制样技术存在一系列问题:由于气液界面导致蛋白往往容易吸附在碳膜孔洞的边缘位置,造成测试样品过少;或被吸附到气液界面的表面,形成优势取向,成像单一;样品暴露在空气外,容易产生样品变性;制样过程中冰层过厚,导致背景噪声太强,影响解析结果等。


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BGI研制的单层石墨烯电镜支撑膜(石墨烯电镜载网)是冷冻电镜表征制样的升级方案,通过在传统载网表面引入单原子层厚度的高品质单晶石墨烯薄膜,有效负载生物大分子、单原子、纳米颗粒等样品。单层石墨烯电镜支撑膜几乎无背景噪声,能有效缓解气液界面、优势取向、冰层不均、样品位移等问题,提升成像衬度,富集样品浓度,进而方便用户实现高分辨率成像及结构解析。


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与其他蛋白解析手段相比,利用石墨烯透射电镜载网有着不可比拟的优势:


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高分辨率前进一小步 人类难题解析一大步


得益于石墨烯电镜载网支撑膜,BGI为全球结构生物学研究及生物制药领域带来了全新的研发思路,清华大学的王宏伟等国际一流结构生物学家的团队均开始使用石墨烯电镜载网进行一系列前沿蛋白探索。


目前,BGI石墨烯电镜支撑膜已经与清华大学/北京生物结构前沿研究中心、上海科技大学生命科学与技术学院、新加坡国立大学化学院、德国奥斯纳布吕克大学生物物理系等著名高校开展合作,并取得阶段性成果。

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此外,BGI利用4英寸石墨烯晶圆生长出粗糙度低、均一性好、褶皱较少的单晶石墨烯薄膜,转移至冷冻透射电镜载网上,可形成新型超平整石墨烯载网。这种载网的解析质量更高,目前已经应用于多种小蛋白解析,例如streptavidin(链霉亲和素蛋白,52kDa)、hemoglobin(血红蛋白,64kDa)和α-fetoprotein(甲胎蛋白,67kDa),分别实现2.2A、3.5A和2.6A的高分辨率结构重构。


基于BGI石墨烯冷冻电镜支撑膜的载网,目前已经助力生命科学领域解析了很多曾经难以解析的蛋白,为人类带来了革命性、跨越性的变化。BGI也将基于自身在石墨烯领域多年的研发经验,充分发挥石墨烯的材料特性,为国产冷冻电镜技术的发展增添助力。


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